A trama tem início quando um Boeing 777 aterrissa no aeroporto JFK, em Nova York, e subitamente para na pista. Todas as janelas são cobertas e ninguém consegue se comunicar com a tripulação ou com os passageiros. O Dr. Ephrain “Eph” Goodweather é chamado para investigar uma suspeita de ameaça biológica e, quando vê o que está dentro do avião, seu sangue congela. Em outra parte da cidade, o sobrevivente do Holocausto Abraham Setrakian sabe que algo está acontecendo e que chegou a hora de explodir uma grande guerra. Assim tem início uma batalha gigantesca contra um antigo vírus vampiresco que infecta Nova York.
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